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當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月10日，丹麥跨國(guó)藥企諾和諾德（NVO.US）宣布，將根據(jù)中期分析結(jié)果提前終止司美格魯肽（海外商品名：Ozempic，中國(guó)商品名：諾和泰）的腎臟結(jié)局試驗(yàn)——FLOW研究。

據(jù)諾和諾德新聞稿，F(xiàn)LOW研究是針對(duì)2型糖尿病合并慢性腎?。–KD）患者，旨在評(píng)估司美格魯肽1.0 mg注射劑對(duì)比安慰劑，防止腎損害進(jìn)展和腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的腎臟結(jié)局以及心血管死亡結(jié)局。此次試驗(yàn)提前終止的決定基于獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)（DMC）的建議，其結(jié)論認(rèn)為中期分析的結(jié)果已滿足預(yù)先設(shè)定的特定療效標(biāo)準(zhǔn)。

據(jù)悉，F(xiàn)LOW研究于2019年啟動(dòng)，招募了3534名患者，在28個(gè)國(guó)家和地區(qū)的400多個(gè)研究中心開展了研究。目前試驗(yàn)結(jié)果對(duì)諾和諾德仍是盲態(tài)，諾和諾德將保持盲態(tài)至試驗(yàn)結(jié)束。諾和諾德稱，期待FLOW試驗(yàn)結(jié)果可于2024年上半年公布。

司美格魯肽（Semaglutide）是諾和諾德開發(fā)的降糖藥Ozempic（2017年在美國(guó)批準(zhǔn)上市）和減重藥Wegovy（2021年在美國(guó)批準(zhǔn)上市）的主要活性成分，屬 GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）。GLP-1 是一種腸促胰素，以“葡萄糖濃度依賴”的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同時(shí)還能延緩胃排空，從而抑制食欲。

今年以來，因在減重方面的顯著效果，司美格魯肽的市場(chǎng)熱度持續(xù)攀升。近日，全球最大的金融服務(wù)機(jī)構(gòu)之一摩根大通提高了對(duì)GLP-1RA的市場(chǎng)預(yù)期，其預(yù)計(jì)到2030年，GLP-1RA藥物銷售額將超過1000億美元。同時(shí)，司美格魯肽還在其他多種疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力。

藥企從業(yè)者、美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)遺傳學(xué)博士周葉斌向澎湃科技表示：“這個(gè)適應(yīng)證仍然在糖尿病范疇。糖尿病患者有更高腎病風(fēng)險(xiǎn)，慢性腎病是糖尿病主要并發(fā)癥。此次試驗(yàn)結(jié)果可以看作GLP-1類藥物在糖尿病領(lǐng)域進(jìn)一步確立關(guān)鍵藥物的地位。”

臨床極好的補(bǔ)充

據(jù)諾和諾德公告，F(xiàn)LOW研究的復(fù)合主要終點(diǎn)包括五項(xiàng)內(nèi)容：2型糖尿病合并慢性腎病患者持續(xù)的eGFR1自基線降低≥50%（基于CKD-EPI2公式），持續(xù)的eGFR1（CKD-EPI2）< 15 mL/min/1.73 m2，起始慢性腎臟替代治療（透析或腎移植），因腎病死亡或因心血管疾病死亡。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括eGFR1（CKD-EPI2）年度變化率，主要心血管不良事件（非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡）及全因死亡。試驗(yàn)方案規(guī)定了在主要終點(diǎn)事件出現(xiàn)次數(shù)達(dá)到預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可進(jìn)行中期分析。

FLOW研究的目的是通過復(fù)合主要終點(diǎn)以明確：延緩CKD進(jìn)展，降低腎臟及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科副主任醫(yī)師游懷舟告訴澎湃科技：“目前已有多項(xiàng)RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）研究評(píng)價(jià)了GLP-1 RA對(duì)具有臨床意義的心血管結(jié)局的獲益，在這些研究中，證明了GLP-1 RA對(duì)心血管事件，特別是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等獲益。在這些研究中，腎臟終點(diǎn)事件是作為預(yù)定義的次要終點(diǎn)或探索性終點(diǎn)進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)了廣泛的腎臟復(fù)合結(jié)局獲益的證據(jù)，主要由尿白蛋白排泄減少驅(qū)動(dòng)。”

“既往研究中，將腎臟的硬終點(diǎn)【與基線相比，估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）持續(xù)下降≥50%；eGFR下降至<15 mL/min/1.73 m2；開始慢性腎臟替代治療】作為終點(diǎn)事件的研究較少，更沒有把腎臟終點(diǎn)作為主要終點(diǎn)的研究。而FLOW研究入選的是2型糖尿病伴CKD的患者，且正是以腎臟終點(diǎn)作為主要終點(diǎn)事件。”游懷舟說。

據(jù)游懷舟介紹，因已確定的心血管獲益和潛在腎臟獲益，2020年底更新的糖尿病合并CKD的KDIGO指南中，推薦（證據(jù)等級(jí)1B）對(duì)于2型糖尿病和CKD患者，優(yōu)先將二甲雙胍和SGLT2i（鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，新型口服降糖藥，目前在中國(guó)上市的SGLT2i 有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈）作為合格患者的初始降糖藥物。對(duì)于無法服用或耐受這些藥物的患者，或者如果需要額外的血糖管理，推薦優(yōu)先考慮GLP-1 RA而不是其他降糖藥物。“GLP-1 RA是尚未達(dá)到血糖目標(biāo)的患者的極好補(bǔ)充，或作為無法耐受二甲雙胍和/或SGLT2i的患者的替代藥物。”她說。

“雖然為了保持試驗(yàn)的完整性，預(yù)計(jì)將在2024年上半年才公布FLOW的結(jié)果，我們推測(cè)獲得了對(duì)腎臟硬終點(diǎn)的獲益。期待結(jié)果的公布，也期待更多以腎臟終點(diǎn)評(píng)價(jià)為主要終點(diǎn)的研究，和在CKD人群中2型糖尿病患者的心血管結(jié)局和GLP-1 RA腎臟獲益的臨床證據(jù)，長(zhǎng)期（大于5年）隨訪和進(jìn)一步收集真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，以驗(yàn)證有效性和安全性，以及GLP-1 RA與SGLT 2 i聯(lián)合治療時(shí)心血管和腎臟獲益是否增加等。”游懷舟說。

至于臨床試驗(yàn)為何會(huì)因滿足預(yù)先設(shè)定的特定療效標(biāo)準(zhǔn)而提前終止？旅美執(zhí)業(yè)醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士李長(zhǎng)青在分析一款新型抗凝藥物提前終止臨床時(shí)指出，臨床試驗(yàn)需要堅(jiān)持臨床均勢(shì)（clinical equipoise）原則，即在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，設(shè)計(jì)者對(duì)參與比較的兩種或多種療法，不知道哪一個(gè)效果更好，這樣的話，把試驗(yàn)參與者隨機(jī)分配進(jìn)各個(gè)治療組的時(shí)候，他們可能得到的益處和面臨的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)是均等的。臨床均勢(shì)原則反映了臨床研究中尊重、受益、和公正的三大原則。

據(jù)其介紹，為了盡量提高試驗(yàn)參與者的收益并減少風(fēng)險(xiǎn)，很多臨床試驗(yàn)會(huì)委托獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，當(dāng)委員會(huì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)前的數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠給出結(jié)論的時(shí)候，試驗(yàn)就可以提前終止——因?yàn)閰⑴c比對(duì)療法的臨床均勢(shì)已經(jīng)被現(xiàn)有數(shù)據(jù)打破，繼續(xù)進(jìn)行則違反臨床均勢(shì)假設(shè)。

多項(xiàng)適應(yīng)證探索中

此次腎臟結(jié)局試驗(yàn)提前終止前，司美格魯肽已經(jīng)在多項(xiàng)研究中展現(xiàn)出超越降糖和減重的功效，踏上積極探索新適應(yīng)證之路。

2020 年 1 月 16 日，F(xiàn)DA 已基于其SUSTAIN 6 臨床3期試驗(yàn)的結(jié)果，批準(zhǔn)司美格魯肽用于 2 型糖尿病合并心血管疾病患者。

2023年8月，諾和諾德公布了司美格魯肽（商品名：Wegovy）的3期SELECT心血管試驗(yàn)的主要結(jié)果，表明司美格魯肽可將超重或肥胖成人的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%。

同月，諾和諾德又披露了司美格魯肽的3期SELECT試驗(yàn)結(jié)果，其顯示，每周注射2.4 毫克司美格魯肽可有效減輕射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）肥胖成人的心力衰竭癥狀、改善運(yùn)動(dòng)功能，同時(shí)減輕體重。HFpEF約占所有心衰病例的一半。

根據(jù)這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，諾和諾德預(yù)計(jì)于年內(nèi)在美國(guó)和歐盟提交Wegovy標(biāo)簽適應(yīng)證擴(kuò)展申請(qǐng)。

非酒精性脂肪型肝炎（NASH）也是司美格魯肽的“拓荒”領(lǐng)域之一。2023年7月，諾和諾德公告稱，在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，在接受最高劑量（0.4毫克）司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除。同時(shí)與安慰劑相比，更少的NASH患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展。

據(jù)悉，NASH患病率增加與人口老齡化以及代謝綜合征的發(fā)病率增加有關(guān)，其中，代謝綜合征的發(fā)病率又與肥胖和2型糖尿病的流行增加有關(guān)。早在司美格魯肽“成名”之前，其NASH適應(yīng)證就已被FDA授予突破性療法認(rèn)定，且在中國(guó)被納入突破性治療品種，目前處于臨床3期。

司美格魯肽還在研發(fā)面臨巨大困難的神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力。據(jù)路透社2023年5月8日?qǐng)?bào)道，2021年起，諾和諾德啟動(dòng)了兩項(xiàng)檢驗(yàn)口服司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病癥狀的大型3期試驗(yàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)各預(yù)計(jì)招募1840位患者，隨機(jī)分配口服一天一次的司美格魯肽（劑量逐漸增加至14 mg）或安慰劑達(dá)173周。初步試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)于2025年9月產(chǎn)生。諾和諾德拒絕就試驗(yàn)相關(guān)信息接受采訪。

從作用原理上理解，GLP-1除了是調(diào)控血糖的腸促胰島素激素，也是一種已確認(rèn)的神經(jīng)遞質(zhì)，其受體在大腦的許多區(qū)域皆有表達(dá)，因此可能緩解神經(jīng)退行性疾病。動(dòng)物研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽（Liraglutide）可以改善記憶和學(xué)習(xí)能力，增加神經(jīng)元數(shù)量，減少β淀粉樣蛋白（Aβ），并防止tau蛋白累積。對(duì)GLP-1活性的調(diào)節(jié)也能增加帕金森病小鼠模型體內(nèi)的多巴胺（dopamine）水平。

2022年，一項(xiàng)發(fā)布于Alzheimer's & Dementia期刊的回溯性研究對(duì)上萬2型糖尿病患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，曾使用GLP-1RA的糖尿病患者癡呆發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

關(guān)注副作用和濫用風(fēng)險(xiǎn)

多項(xiàng)新適應(yīng)證潛力增加了司美格魯肽的神秘色彩，但“神藥”光輝的背后，藥物本身的副作用風(fēng)險(xiǎn)和藥物使用過程中的濫用風(fēng)險(xiǎn)同樣值得關(guān)注。

9月22日，F(xiàn)DA官網(wǎng)更新藥品說明書信息，認(rèn)為司美格魯肽可能具有一種新的潛在副作用——腸梗阻。10月5日，發(fā)表于美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）的一項(xiàng)研究顯示，使用司美格魯肽等GLP-1類藥物出現(xiàn)胃麻痹（也稱“胃輕癱”）的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加近4倍，胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加9倍，腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。具體而言，每1000名患者中近10人在服用司美格魯肽時(shí)出現(xiàn)胃麻痹，每1000名患者中約有5人出現(xiàn)胰腺炎。

FDA官網(wǎng)披露的信息指明，Wegovy最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、胃腸炎等。Wegovy的處方信息包含一個(gè)甲狀腺癌的黑框警告。此外，它還包含胰腺炎、膽囊問題（包括膽結(jié)石）、低血糖、急性腎損傷、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心率加快和自殺行為或思維的警告。

在供不應(yīng)求的情況下，2023年5月，F(xiàn)DA稱收到了關(guān)于復(fù)方司美格魯肽的不良反應(yīng)事件報(bào)告。其認(rèn)為，美國(guó)市場(chǎng)上出現(xiàn)的Ozempic和Wegovy的復(fù)合藥物可能不包含與處方藥相同的成分，F(xiàn)DA對(duì)其安全性和有效性表示質(zhì)疑。

10月10日，F(xiàn)DA向兩個(gè)網(wǎng)站發(fā)出警告信，稱觀察到它們將諾和諾德的Ozempic、Rybelsus和Wegovy以及禮來的Mounjaro的未經(jīng)批準(zhǔn)和標(biāo)簽錯(cuò)誤版本引入了州際貿(mào)易。警告信到達(dá)之際，諾和諾德計(jì)劃再次起訴佛羅里達(dá)州的一家復(fù)合藥房，稱該藥房非法制造其重磅減肥和糖尿病藥物的復(fù)合版本。

參考資料：

1. 因效果過于明顯，這款新藥提前終止了試驗(yàn).返樸.2023.9.30.https://mp.weixin.qq.com/s/8cUsvW96T_bhzN0xWvEMxQ

2. https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166327

3. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/wwwgorillahealingcom-664245-10022023

4. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/wwwsemaspacecom-665848-10022023

5. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/after-weight-loss-alzheimers-may-be-next-frontier-drugs-like-ozempic-2023-05-08/